Dizi New Townsville'da (orijinal Japonca versiyonunda Tokyo City) geçmektedir. Ekolojik bir felaketi durdurmak amacıyla, Profesör Utonium'un oğlu Ken Kitzawa Utonium, Profesör'ün orijinal maddesi Chemical X'in yeni bir formu olan Chemical Z'yi dev bir buzulu yok etmek için kullanır. Ancak, Chemical Z'nin etkisi, New Townsville semalarında birkaç siyah ve beyaz ışık ışınının görünmesine neden olur. Üç sıradan kız, Momoko, Miyako ve Kaoru, beyaz ışıklar tarafından sarmalanır ve sırasıyla Hyper Blossom, Rolling Bubbles ve Powered Buttercup olurlar. Ancak, sayısız siyah ışık diğerlerinin kötülüğün tarafına geçmesine neden olur, bu yüzden Powerpuff Girls Z, New Townsville'ı Mojo Jojo, Him, Fuzzy Lumpkins gibi kötü adamların yanı sıra diğer kötü adamlardan korumak için süper güçlerini kullanmak zorundadır.